马赛通过充当内陆高卢与罗马商品和葡萄酒之间的桥梁而繁荣（马萨利亚在公元前500年开始稳定出口葡萄酒）。

在布匿战争期间，汉尼拔（Hannibal）越过城市以北的阿尔卑斯山。

公元前123年，马萨利亚面临比图伊图斯（Bituitus）领导的阿洛布罗吉（Allobroges）和阿尔韦尔尼（Arverni）的入侵。

它与罗马结盟，获得保护——公元前121年，克维图斯·法比乌斯·马克西穆斯（Q. Fabius Maximus）和诺米图斯·阿亥诺巴尔（Gn. Domitius Ahenobarbus）指挥的罗马军团在温达里乌姆（Vindalium）击败了高卢人——以交换让出一条经过其领土的土地，用于修建通往西班牙的多米提亚大道（Via Domitia）。

因此，城市得以维持稍长的独立性，尽管罗马人围绕它组织了他们的跨阿尔卑斯高卢省（Transalpine Gaul），并于公元前118年在纳尔博马尔提乌斯（Narbo Martius，现代的纳博讷）建立了一个殖民地，随后与马萨利亚在经济上形成了竞争。

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在凯撒（Julius Caesar）与庞培（Pompey）和大部分元老院的战争中，马萨利亚与流亡政府结盟。

在公元前49年4月关闭城门以抵挡凯撒前往西班牙，城市被围困。

尽管有卢修斯·多米提乌斯·阿亥诺巴尔（L. Domitius Ahenobarbus）的增援，马萨利亚的舰队被击败，城市在九月沦陷。

尽管保持了名义上的自治，但失去了贸易帝国，基本上被罗马统治。

时任流亡者的政治家提图斯·安尼乌斯·米洛（Titus Annius Milo）开玩笑说，只要能吃到马赛美味的红鳕鱼，谁还会怀念罗马呢？

马赛很好地适应了其在罗马的地位。

原希腊定居点的大部分考古遗迹被后来的罗马建筑所取代。

在罗马时代，城市由15名从600名参议员中选出的“首席”组成的董事会进行控制。

其中三人拥有优越的地位和执行权力的实质。

城市的法律等方面禁止女性饮酒，并允许参议员投票帮助他人自杀。

正是在这个时期，基督教首次在马赛出现，港口上方的地下墓穴和关于罗马殉道者的记录都是证据。

根据普罗旺斯（Provence）传统，玛丽·玛达琳（Mary Magdalen）与她的兄弟拉撒路（Lazarus）一起在马赛传教。

马赛的教区于1948年升格为马赛大主教区（Archdiocese of Marseille）。

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在公元8世纪之前，马赛并未受到罗马帝国衰退的影响，因为它依然享受着持续的繁荣，这可能得益于其继承自法科埃亚人（Phoceans）的高效防御墙。